Detectar alzhéimer en saliva: la idea española que nos acerca por fin al diagnóstico precoz

Nuevas investigaciones confirman la relación entre la enfermedad neurodegenerativa y la lactoferrina, una proteína que una empresa española quiere usar como biomarcador

a Sociedad Española de Neurología (SEN) calcula que el 80% de los casos de alzhéimer que se encuentran en fases iniciales están sin diagnosticar. La cifra asusta porque solo en España el número de diagnósticos de esta enfermedad ya va por los 800.000 y el envejecimiento de la población es galopante. Frente a esta terrible enfermedad no hay un tratamiento efectivo, pero ni siquiera contamos con una herramienta aún más básica: una detección temprana que, al menos, podría ayudar a paliar o ralentizar el deterioro.

Desde hace años, investigadores españoles están detrás de una pista que parece cada vez más importante no solo para detectar la enfermedad, sino también para entenderla: es una proteína presente en la saliva humana llamada lactoferrina. Cuantos más bajos son sus niveles, mayor es el riesgo de que una persona padezca alzhéimer. Por lo tanto, se puede comportar como un biomarcador con muchas ventajas, ya que sería muy sencillo tomar una muestra y realizar esta evaluación.

Este resultado ya salió a la luz en 2017 en la revista científica ‘Alzheimer’s & Dementia’ en una publicación de científicos de la empresa alavesa Geroa Diagnostics y el Hospital 12 de Octubre de Madrid, integrados en el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). Ya entonces, los niveles de lactoferrina permitían distinguir los individuos que tenían un deterioro cognitivo leve, los pacientes con alzhéimer y las personas sanas. La idea de desarrollar un test para medir la proteína comenzó a cobrar fuerza.

Desde entonces, nuevas investigaciones han corroborado que este hallazgo puede ser clave para avanzar en la lucha contra la enfermedad, ya que se trata de “la única proteína con potencial de ayudar al diagnóstico en saliva a nivel mundial”, según explica a Teknautas Gorka Orive, profesor asociado de Farmacia en la Universidad del País Vasco y fundador de Geroa Diagnostics. Uno de los trabajos más importantes apareció en 2020 en la revista ‘EbioMedicine’ (del grupo ‘The Lancet’), firmado por este experto junto con el prestigioso cardiólogo Valentín Fuster. Este artículo relaciona la caída del nivel de lactoferrina en saliva con el incremento de la sustancia beta amiloide, el principal componente de las placas seniles que presentan los pacientes de alzhéimer. La investigación se llevó a cabo con técnicas de neuroimagen en personas con diferentes trastornos neurodegenerativos.

Ahora, un nuevo estudio resulta revelador. Científicos de la Universidad Pablo de Olavide de Sevilla y del Ciberned, liderados por el investigador José Luis Cantero, han comprobado en un experimento con 74 personas mayores de 65 años que la proteína de la saliva no solo se relaciona con los niveles de beta amiloide, sino también con deterioros de la memoria muy leves. Este trabajo es importante porque se trata de “individuos sanos desde el punto de vista cognitivo, pero que van acumulando daños en el cerebro, en forma de beta amiloide o de atrofias en el córtex cerebral”, explica Orive, que no ha participado directamente en esta investigación. El resultado no solo confirma la conexión entre el biomarcador y el alzhéimer, sino que sugiere que podría detectarse esa disminución de lactoferrina incluso antes de que aparezcan los síntomas con los que habitualmente se diagnostica la enfermedad.

 

Esto vendría a confirmar que el biomarcador puede convertirse en un test precoz para el alzhéimer, aunque Orive se muestra cauto al respecto para no generar expectativas infundadas. “Este trabajo nos confirma que hay una caída progresiva de lactoferrina a medida que la situación va empeorando, pero yo no me atrevería todavía a dibujar el escenario de un marcador previo a los síntomas hasta que no lo podamos validar fielmente. Mientras tanto, vamos a intentar aprender todo lo posible”, comenta.

Lo ideal sería analizar los datos en un estudio longitudinal, es decir, incluir a miles de participantes a partir de 45 años y monitorizarlos durante décadas. Como eso implica muchos recursos y sobre todo demasiado tiempo, lo que hacen los investigadores son estudios de cohortes, de manera que no tienen esa película en el tiempo, pero sí una fotografía de grupos de pacientes que comparten características para poder realizar comparaciones. Así, las investigaciones cuentan con pacientes de alzhéimer, enfermos con deterioro cognitivo (un estadio previo a la enfermedad) y personas sanas de diferentes edades. De momento, todos los trabajos están ratificando que los niveles bajos de lactoferrina se relacionan con un mayor riesgo, mientras que las personas que tienen niveles altos de esta proteína están libres de los síntomas.

En busca de explicaciones

Pero ¿por qué desaparece esta proteína a medida que avanza el alzhéimer? Los investigadores también buscan respuesta a esta pregunta, no solo para confirmar que se trata de un marcador fiable, sino porque probablemente sería clave para comprender el origen de la enfermedad. La lactoferrina es un componente de la respuesta inmune innata. Entre otras funciones, “es una sustancia antioxidante, antiinflamatoria y un transportador de hierro”, explica el experto. Además, “juega un papel importante en cuanto a la cavidad oral para contener patógenos” y esto puede ser determinante para explicar cómo se relacionan sus niveles con el desarrollo del alzhéimer. La boca es una vía de entrada para muchas infecciones y enfermedades en general, así que algunos investigadores manejan la hipótesis de que la entrada de patógenos por vía oral podría dar lugar a infecciones crónicas e incluso tener acceso al sistema nervioso central.

De hecho, en algunos enfermos con alzhéimer se han encontrado patógenos de la vía oral en el cerebro. Una investigación publicada en ‘Science Advances’ en 2019 mostró que la bacteria de la gingivitis, que provoca la inflamación de las encías, produce una proteína que puede llegar al cerebro y destruir las neuronas. Aunque hace falta seguir investigando, esta teoría tiene mucho sentido porque ya se ha comprobado que las enfermedades dentales pueden desencadenar otros problemas de salud, por ejemplo, los cardiovasculares (el mecanismo sería el mismo: la entrada de patógenos por vía oral).

Así, la alteración en los niveles de lactoferrina podría deberse a algún patógeno. Sin embargo, también hay otras explicaciones. “Hay mecanismos moleculares por los cuales el hipocampo puede llegar a controlar la secreción de algunas proteínas de la respuesta inmune”, comenta el profesor de la Universidad del País Vasco. Sea cual sea la respuesta, “nosotros intentamos analizar cómo ese cerebro que va enfermando de alguna manera modifica los niveles de esta proteína en las glándulas salivales”.

El reto comercial

En cualquier caso, Geroa Diagnostics la ha patentado como biomarcador para el diagnóstico del alzhéimer y espera que se abra la oportunidad de comercializar un producto en forma de test. “Tenemos la protección intelectual e industrial y estamos colaborando con importantes empresas del sector del diagnóstico, así que esperamos que en los próximos meses podamos dar pasos importantes”, explica Orive. Las perspectivas son muy buenas porque como marcador es fácil de medir, sencillo y económico; pero el camino para una innovación de este tipo siempre es complejo. La ‘startup’ vasca tiene que pensar en la estrategia de negocio y en la parte regulatoria. Mientras, “la ciencia nunca debe parar, hay que seguir estudiando y validando el marcador fuera de nuestras fronteras, con cohortes internacionales, eso es muy importante”, asegura el investigador.

De hecho, esta rama de la investigación parece en efervescencia. “La saliva es un fluido que no se ha estudiado lo suficiente, pero que tiene muchas potencialidades y que puede empezar a tener mucha relevancia en análisis y diagnósticos”, afirma. La pandemia lo ha demostrado. En pocos meses, pasamos de diagnosticar covid con PCR a otros análisis más rápidos y económicos y entre ellos no faltó la detección de positivos a través de pruebas de saliva. Al mismo tiempo, algo parece moverse en la investigación del alzhéimer después de décadas de estancamiento. La Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó recientemente el fármaco aducanumab, aunque ha generado mucha polémica y dudas entre los expertos. El alzhéimer sigue siendo un reto enorme, pero la sociedad, cada vez más envejecida, pide soluciones.