La metástasis del cáncer avanza durante el sueño

Desde hace años, el sueño de curar el cáncer pasa por comprender y eliminar la metástasis. Esta capacidad permite que un tumor envíe células a los vasos sanguíneos para que aniden en otros órganos y originen nuevos tumores. Nueve de cada 10 muertes por cáncer se deben a este proceso. Un estudio desvela este miércoles que esta expansión por el organismo es más agresiva durante el sueño, un dato sorprendente que puede tener importantes implicaciones para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

Hasta ahora, se pensaba que los tumores emiten células cancerosas a la sangre de forma constante, sin importar la hora del día. El equipo del oncólogo suizo Nicola Aceto tomó dos muestras de sangre a 30 mujeres con cáncer de mama con y sin metástasis; una a las 10 de la mañana y otra a las cuatro de la madrugada. Los resultados muestran que los niveles de células tumorales en sangre son mucho mayores de noche y que además estas células nocturnas son mucho más agresivas.

Ante la imposibilidad de marcar y seguir el destino de cada una de las células malignas detectadas en las pacientes, los investigadores han recurrido a un conjunto de experimentos en ratones. Estos animales son nocturnos, pero también en estos roedores las células tumorales resultaron mucho más activas de día, durante los periodos de descanso.

Las células tumorales extraídas durante el sueño son capaces de causar metástasis si se inyectan a ratones sanos, algo que no sucede con las obtenidas durante las horas de actividad. Tanto en humanos como en ratones, dichas células malignas tienen activados genes que favorecen la proliferación celular, un mecanismo que alimenta el crecimiento de los tumores. El trabajo se publica este miércoles en Nature, referente de la mejor ciencia mundial.

Este estudio aporta una nueva clave de la relación entre el cáncer y el ritmo circadiano, el reloj interno que dicta los periodos de actividad y descanso físico y mental durante las 24 horas del día. Este ciclo está íntimamente conectado con los periodos de día y noche en la Tierra y su alteración por el trabajo o la luz artificial está relacionada con muchas enfermedades, incluido el riesgo de cáncer de mama, próstata, colon, hígado, páncreas o pulmón. Los empleos con horarios nocturnos que alteran los ritmos circadianos son “probablemente carcinógenos”, la segunda categoría más peligrosa entre cuatro, según el baremo de la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer, dependiente de la ONU.

El ciclo diario está gobernado por hormonas, como la melatonina, que promueve el sueño, y el cortisol, que nos despierta. En 2014, un equipo del Instituto Weizmann de Israel demostró una conexión entre las hormonas del descanso y la expansión del cáncer. En ratones demostraron que administrar la misma droga oncológica reducía los tumores más o menos dependiendo de si se administraba de día o de noche. El nuevo trabajo también ve una clara conexión entre hormonas y metástasis, de forma que las moléculas de este tipo que inician la fase de actividad diaria parecen reducir la capacidad del cáncer para viajar por el sistema circulatorio.

Harrison Ball y Sunitha Nagrath, del Centro de Cáncer Rogel en la Universidad de Michigan (Estados Unidos), destacan que estos resultados tienen “sorprendentes implicaciones” en el tratamiento del cáncer. Ambos investigadores reclaman ensayos clínicos con pacientes a gran escala para confirmar estos resultados. “Es posible que los oncólogos tengan que ser más conscientes de en qué momento del día administran algunos tratamientos”, añaden.

Roger Gomis lidera el grupo de investigación de metástasis en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona. “Este trabajo es importante desde un punto de vista conceptual”, resalta. “Va en la línea de otros trabajos que están desvelando un componente sistémico en el cáncer y su expansión. Un ejemplo serían los efectos de la dieta en el éxito de algunos tratamientos oncológicos”, detalla. “Lo difícil”, advierte, “será aplicar este conocimiento básico al tratamiento y diagnóstico, porque es imposible impedir el sueño en los pacientes y tomar biopsias a altas horas de la madrugada plantea grandes retos”, argumenta.

María Casanova, investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, cree que el trabajo tiene un valor “enorme”. “Hace falta extraer mucha sangre para medir las células tumorales circulantes y en estadios muy avanzados es algo delicadísimo. Solo se hace en unas pocas pacientes para analizar qué tal les está funcionando la quimioterapia. Disponer de estos datos de 30 pacientes en realidad es muchísimo”, destaca.

El hecho que las células metastásicas en humanos estén más activas de noche no es casual. Los humanos somos una especie diurna y de día estamos más expuestos a virus y bacterias nocivas que de noche. Por eso la parte del sistema inmune que patrulla por el sistema circulatorio está menos activa de noche, cuando descansamos. Esto en parte explica por qué la fiebre o el asma son más intensos de noche. Durante las horas de descanso se activan otras células inmunitarias, los neutrófilos, que están fijos en los diferentes órganos y ayudan a su reparación. El cáncer tiene su propio reloj circadiano y sería justo a esta hora cuando las células cancerosas del tumor abandonan los tejidos y saltan al torrente sanguíneo, donde apenas hay vigilancia, explica Casanova.

Hay tratamientos oncológicos que son menos efectivos si se dan por la tarde. También hay componentes del reloj circadiano que podrían explicar otras dolencias, como que la mayoría de los ictus sucedan por la mañana, señala Casanova. Aún se ignoran los mecanismos concretos que explican estas observaciones, pero ya hay una disciplina emergente llamada cronoterapia que estudia la confluencia de la enfermedad, las terapias aplicadas y el momento del día y la noche. “Es posible que podamos encontrar la manera de sincronizar al sistema inmune para que sea capaz de combatir mejor al cáncer cuando está más activo”, resume Casanova.

Andrés Hidalgo, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, señala que este estudio es “chocante”. “Nos presenta una biología del cáncer menos predecible de lo que creíamos, y obviamente, nos confirma que la enfermedad no sigue los mismos horarios que nuestro personal médico. Esto puede ser muy importante porque se ha visto que la radiación es mucho más efectiva si se aplica cuando el tumor está en fase de actividad, multiplicándose, y no en la fase de descanso. Es posible que a veces estemos bombardeando cuando el enemigo está protegido dentro de su búnker”, resalta.

Nuño Domínguez